Né à Rome, Pierfrancesco Favino suit les cours de comédie de l’Académie nationale d’art dramatique de Rome, sous la supervision de l’acteur et directeur italien de théâtre Luca Ronconi, avant d’être immédiatement sous le feu des projecteurs grâce à ses rôles dans les longs métrages Le Prince de Hombourg de Marco Bellocchio (1997), Juste un baiser de Gabriele Muccino (2001), El Alamein d’Enzo Monteleone (2002) et Les Clefs de la maison de Gianni Amelio (2004).
Sa carrière cinématographique continue avec des films très populaires en Italie, comme le film policier Romanzo Criminale de Michele Placido (2005), L’Inconnue de Giuseppe Tornatore (2006), Saturno Contro de Ferzan Ozpetek (2007) et Ce que je veux de plus de Silvio Soldini (2010). Il tourne sous la direction d’autres réalisateurs italiens reconnus comme Giuliano Montaldo dans The Entrepreneur (2011), Stefano Sollima dans les polars A.C.A.B. : All Cops Are Bastards (2012) et Suburra (2015), Marco Tullio Giordana dans Piazza Fontana (2012), Roberto Andò dans Les Confessions (2016) et Gabriele Muccino qu’il retrouve dans Encore un baiser (2010), Une famille italienne (2018) et Nos plus belles années (2020).
Avec Le Traître de Marco Bellocchio, présenté en compétition au Festival de Cannes 2019, Pierfrancesco Favino obtient une reconnaissance internationale unanime grâce à son interprétation du mafieux repenti Masino Buscetta, remportant le Ruban d’argent – le troisième de sa carrière – et un David di Donatello du meilleur acteur. Le film représente l’Italie aux Oscars 2020.
La même année, il interprète le rôle de Bettino Craxi dans Hammamet de Gianni Amelio, pour lequel il reçoit un autre Ruban d’argent et le Golden Globe du meilleur acteur. Lors de la Mostra de Venise 2020 est présenté Padrenostro de Claudio Noce, film qui lui permet de remporter la Coppa Volpi du meilleur acteur. L’année 2020 se termine avec Tutti per uno, uno per tutti, la suite de la comédie de cape et d’épée italienne The King’s Musketeers de Giovanni Veronesi.
Pierfrancesco Favino participe également à de nombreuses productions internationales telles que Miracle à Santa Anna de Spike Lee (2007), Le Monde de Narnia : Le Prince Caspian d’Andrew Adamson (2008), Anges & Démons (2009) et Rush (2013) de Ron Howard, World War Z de Marc Forster (2013), Une mère de Christine Carrière (2015), My Cousin Rachel de Roger Michell (2017), The Catcher Was a Spy de Ben Lewin (2018) ou encore Promises d’Amanda Sthers (2021). On le retrouve également dans les productions télévisuelles italiennes les plus populaires comme Gino Bartali l’Intramontabile (2006), Pane e libertà (2009) et Qualunque cosa succeda (2014) d’Alberto Negrin, mais aussi Il générale Della Rovere de Carlo Carlei (2011).
Au théâtre, Pierfrancesco Favino écrit, met en scène et joue les pièces « Servo per Due » et « La Controra ». Il est sur les planches ces dernières années dans la pièce en un seul acte « La Nuit juste avant les forêts ». Ces œuvres sont récompensées par deux prix Maschera d’Oro, la plus haute reconnaissance italienne. Il est aussi directeur de l’école L’Oltrarno à Florence qui forme au métier d’acteur, et membre de l’Académie des Oscars depuis 2020.
L’année dernière s’ouvre avec le succès en Italie de la comédie romantique Corro da Te de Riccardo Milani. Le comédien monte à nouveau les marches du palais du Festival de Cannes avec le film noir Nostalgia de Mario Martone, présenté en compétition. Il sera prochainement sur les écrans de cinéma français dans le film policier Dernière nuit à Milan d’Andrea Di Stefano, présenté cette année à Reims Polar.